脓毒症和严重感染的抗菌疗程
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脓毒症和严重感染的抗菌疗程
重症行者翻译组 张建军译，王金荣校
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随着早期识别和标准化管理水平的提高，包括强调早期合理应用抗生素，脓毒症死亡率有所改善。但令人惊讶是，关于脓毒症抗生素疗程的指南存在局限性。减少抗生素暴露与新发耐药、难辨梭状芽孢杆菌相关疾病、抗生素毒性和降低医疗费用有关。因此，在脓毒症中充分权衡安全与短疗程的数据非常有益。本叙述性综述用于指导脓毒症的抗生素疗程。证据明显受到非劣效试验设计和许多试验中排除危重病人的限制。脓毒症抗菌短疗程的潜在挑战包括病源控制不充分、多重耐药菌，以及抗菌素不足易致药代动力学改变。需要专门针对脓毒症倾向患者进行额外研究，帮助指导在保持临床疗效的同时，安全减少抗菌药物暴露。
过去30年，脓毒症死亡率显著下降，主要是由于早期识别和标准化管理方法的改进。虽然脓毒症的一些管理策略，如液体复苏、连续实验室监测和皮质类固醇的细微差别仍在争论中，但及时开始合适的抗生素治疗仍是脓毒症治疗成功的一个毋庸置疑的标志。无数研究强调，脓毒症经验性选择适当的(体外活性的) 抗生素和早期应用抗生素的价值，特别是脓毒症休克，甚至把早期使用抗生素纳入国家质量指标，用以评价医院政绩。然而，指南关于脓毒症最佳疗程的意见非常有限。目前的“拯救脓毒症运动”(SSC)指南提出了一个一般性建议，即7-10d的抗生素覆盖,可能足以治疗与脓毒症和脓毒性休克相关的多数严重感染，尽管在某些情况下(如未引流的感染病灶、金黄色葡萄球菌菌血症和中性粒细胞减少症)这一疗程可能会延长，其他情况下(如肾盂肾炎和自发性细菌性腹膜炎)可能会缩短。认为该建议是弱推荐，证据质量不高，特别是来自治疗试验(主要是肺炎，腹腔内感染和尿路感染)的数据，这些试验对脓毒症和感染性休克患者的代表性有限。原则上，脓毒症最佳抗生素疗程应该是将临床疗效最大化的同时，将抗生素相关风险降至最低，如毒性、艰难梭状芽胞杆菌相关疾病、耐药性的出现以及医疗成本。源于宿主和病原体的许多特定因素影响脓毒症抗生素疗程，从健康人群中推断可能过于简单化。值得注意的是，很少有研究调查危重人群抗生素治疗的最佳疗程。事实上，即使是过去20年中，具有脓毒症治疗里程碑意义的脓毒症试验，也没有报告任何特定的抗生素方案、持续时间或培养阳性脓毒症人群中微生物治愈的证据。因此，脓毒症和严重感染的常规抗生素治疗期限，仍然存在千差万别也就不足为奇了。最近对脓毒症众包型应用程序的卫生保健专业用户调查显示，静脉抗生素平均疗程>10d占17%，7-10d占40%，5-7d占27%，3-5d占13%。
脓毒症死亡风险很大，误差范围很小。直到最近，床旁研究人员对较长疗程的治疗一直相对自信，可能是因为它可能为病情较重的患者提供错误的安全感。然而，最近几年发生了典范式变化，抗生素管理的重要性和必要性，在不同的提供者和学科中都得到了良好认识。在一项对7118名严重脓毒症或脓毒性休克患者的回顾性队列研究中，Teshome等人报告称，抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类暴露每增加一天，重新产生耐药性的风险就会增加4%，这突出了努力确定和实施最小必要疗程的重要性，即使是脓毒症。此外，来自Rhee等人的最新数据表明，在使用足够经验性抗生素治疗经培养证实的脓毒症时，使用超广谱抗生素治疗与死亡几率增加20%相关，抗铜绿假单胞菌β-内酰胺和碳青霉烯类中位治疗时间均为4(2-6)d。鉴于目前的证据尚不足以进行系统性综述，以寻求脓毒症抗生素治疗的最佳疗程，我们改为对现有文献进行叙述性综述，着重关注最佳疗程，而非抗菌药物选择，用于指导当前脓毒症抗生素治疗实践。
疗程越短越好?
决定脓毒症和严重感染最佳疗程的第一步，是了解我们日常治疗标准的出处。现代抗生素处方惯例很大程度上是基于专家意见，并在一定程度上受到从结核病治疗历史教训的影响。对于后者，成功与疗程直接相关，剂量不当或单一治疗可能会出现耐药性。对膀胱炎患者的早期研究指出，与多日治疗相比，单次剂量治疗不是最理想的，从而确定最严重的感染可能至少需要多日的抗生素治疗。急性细菌感染的治疗方案演变为疗程延长，其理论基础是减少复发和感染未得到充分治疗会出现耐药性。然而，这种演变基于一个薄弱的证据基础(小规模研究，异质性人群，主观判断临床反应)，并且经常是任意的，特别倾向于7d的增量。这导致以前的指南多次推荐迭加疗程，如社区获得性肺炎1-2周，肾盂肾炎2周，菌血症3-4周。
近年来，许多感染综合征的抗生素治疗持续时间不断缩短，包括肺炎(社区获得性和医院感染)、膀胱炎、复杂性尿路感染、腹腔感染、急性细菌性鼻窦炎、蜂窝组织炎和软组织感染、感染性关节炎和慢性骨髓炎。
实际上，在“越短越好”的文献中，现有几个例子说明每种疾病的治疗时间缩短的情况，这在过去十年中已发生了重大变化。这些数据呈现了一致的主题，即以更短的抗生素疗程和更少的不良事件保持治疗效果。下面是几项对抗生素治疗期限更短的范式转变，做出重大贡献的研究。鉴于观察性研究偏向于那些早期停药的患者获得更好的结果，我们将这项综述的重点主要限制在临床试验上，而不是观察性研究上。
@呼吸机相关性肺炎(VAP)：
2003年，Chastre等人发表了一项里程碑式的试验，证明对VAP进行8d的抗生素治疗，对于除非发酵革兰阴性杆菌(包括铜绿假单胞菌)外的所有生物，其28d死亡率和感染复发率均不劣于15d疗程。
@社区获得性肺炎(CAP):
Dunbar等人证实了短疗程、高剂量左氧氟沙星(750 mg，5d)与低剂量长疗程(500mg，10d)的临床效果，以及干预组症状和体温的改善情况。紧随其后又出现其他几种研究方案。2016年针对CAP成年住院患者的一项研究中，Uranga等人发现，无论10天和30天的临床治愈、CAP症状改善情况，还是30天死亡率，由医生决定的5天短疗程都不比长疗程差，还发现短疗程组30天内再次住院次数较少。目前的CAP诊断和治疗指南已经将这些数据纳入对所有患者5天抗生素疗程的建议中，前提是临床症状有所改善，且非铜绿假单胞菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，否则建议7天疗程。
@复杂性尿路感染(CUTI)：
2008年一项对急性肾盂肾炎或复杂性尿路感染患者的研究中，在微生物根除和临床成功率方面，大剂量左氧氟沙星5天疗程不逊于环丙沙星10天疗程。随后，在一项针对妇女社区获得性肾盂肾炎的研究中，环丙沙星7天疗程，临床和微生物疗效指标均不亚于14天疗程，更长疗程的治疗与更多的口腔念珠菌病相关。
@中性粒细胞减少性发热:
2017年一项针对诊断感染但缺乏微生物学的高危中性粒细胞减少性发热患者的研究中，干预组无发热72小时后安全停止经验性抗菌治疗，对照组持续经验性抗菌治疗，直到无发热和中性粒细胞减少缓解达72小时。干预组的无抗生素天数显著增加，两组之间平均发热天数和全因死亡率没有差异。
@血流感染(BSI):
最近一项关于因革兰阴性菌血流感染住院，在第7天仍存活且临床稳定患者的研究中，就90天死亡率、临床失败或住院时间的综合观察终点而言，7天抗生素疗程不逊于14天。即使在像金黄色葡萄球菌菌血症这样的高度病态感染中，推荐治疗的周数也是连续减少的。金黄色葡萄球菌菌血症历来接受标准的4-6周静脉治疗，但某个“非复杂”金黄色葡萄球菌菌血症感染亚组的研究结果出现后，2-4周的治疗疗程开始为人所接受。现在，一项评估单纯金黄色葡萄球菌菌血症仅治疗7天的试验正在进行中。在另一种方法中，Holland等人最近发表了一种成功的方法，对临床上不同的葡萄球菌BSI的治疗持续时间进行协议化。这种方法在不增加感染相关不良事件的情况下，临床成功率未下降，抗生素中位使用时间减少了29%。应该指出，这项试验同时纳入了金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染，两种感染的临床结局非常不同，而且这项研究没有足够的力量对个别亚组进行充分研究。此外，本方案方法学所基于的数据往往是低质量证据，因为在BSI中测试抗生素治疗持续时间的随机试验的可用性有限。尽管存在这些限制，此方法在管理策略仍提供了另一个潜在工具。
@腹腔内感染(IAIs)：
2015年Stop-IT试验对IAIs的管理实践产生了重大影响。接受感染源控制干预的IAI患者被随机分配在感染源控制后4天(干预组)或全身炎症反应症状缓解后2天接受抗生素治疗，结果中位数为8天(IQR，5-10)。在死亡率、手术部位感染或IAI复发的主要综合终点方面没有差异，但干预组治疗持续时间明显缩短，无抗生素时间更长。值得注意的是，这一人群平均年龄为52岁， APACHE II评分(急性生理学+年龄积分+慢性健康积分) 平均为10.1(预计死亡率约为10%)，与普通腹腔脓毒症住院患者相比相对更低。
@急性细菌性皮肤和软组织感染(ABSSTI)：
ESTABLISH研究调查了泰地唑胺在ABSSTIs中的使用情况。在这两项研究中，6天的特地唑胺(口服或静脉给药)的临床疗效不低于10天的利奈唑胺。
@急性细菌性骨髓炎：
Bernard等人将1年临床治愈作为主要观察终点，证明了6周与12周抗生素的疗效相当。然而，对于年龄超过75岁、非金黄色葡萄球菌感染、免疫抑制、糖尿病和存在神经体征、脓肿或心内膜炎的亚组分析，非劣效性界限并未达到。
尽管有这些令人兴奋的结果，但必须注意，许多数据都来自非劣性研究，并且具有广泛的排除标准，这些标准往往将最终研究人群限制在那些患有较轻微急性疾病和较少潜在高危疾病的人。虽然非劣效试验设计可能是在特定情况下研究新抗生素持续时间的合理方法，但它有重要局限性。用于确定标准治疗或主动控制(相对于安慰剂)效果大小的历史试验数据依赖于“恒定性”假设。然而，历史数据可能无法反映患者复杂性和治疗实践的现状。此外，新疗法与主观对照相比的非劣性，并不一定证实新疗法优于安慰剂。不幸的是，非劣性试验的样本量，经常受到任意界定的临床重要性和试验赞助商预算的影响。
重要的是，大多数抗生素治疗持续时间研究要么专门排除了脓毒症或ICU入院患者，要么没有提供人口统计学信息，如脓毒症诊断频次、血管加压剂或通气支持，或疾病严重程度评分。因此，通过将纳入标准限制在病情严重程度较低的患者群体中，死亡率或严重并发症的事件发生率降低，试验可能偏向非劣性，特别是在预先指定范围很宽泛的情况下。限制这些数据适用性的其他常见排除标准包括肾功能障碍、免疫损害情况和最近抗生素的使用，这些在现实世界危重人群中都是相对常见的。
是否可以将器官特异性感染治疗持续时间推测到脓毒症中？
值得注意的是，关于脓毒症抗生素治疗持续时间的试验很少。如前所述，形成当前脓毒症治疗具有里程碑意义的脓毒症试验均未报告任何特定的抗生素方案、持续时间或微生物学数据。PROWESS和PROWESS-SHOCK方案没有要求任何包括抗生素在内的重症监护管理的标准方法，也没有提供有关抗生素处方的频次、类别或持续时间的数据。后来，ACCESS和ProCESS试验仅报告 “合理使用抗生素”的比例较高，而ARISE报告说，在实验组和对照组中，抗生素使用的中位时间分别为70分钟和67分钟。此外，在评估器官特异性感染(如肺炎和尿路感染)的抗生素治疗最佳持续时间的试验中，危重患者的比例偏低。在缺乏真正有代表性数据的情况下，我们必须问自己两个问题: 病情较重的患者真的需要更长的抗生素疗程吗？将感染患者的研究结果推广到脓毒症患者是否合理？对于脓毒症的定义，感染是必要的，但不充分。由于脓毒症器官功能障碍的复杂性，观察到的发病率与微生物负荷不存在线性关系，最佳的抗菌治疗并不能完全降低死亡风险。不幸的是，专门针对危重病人或极可能出现全身严重感染症状患者的研究相对较少。一个例子是前面提到的Chastre等人对VAP抗生素持续时间的研究，纳入标准要求ICU入院和机械通气至少48小时，大约三分之一的患者接受了血管加压药支持。作者发现，在全因死亡率和感染复发方面，抗生素使用8天效果不逊于15天，这极大地改变了治疗指南。但这里还应该注意，排除标准包括简化急性生理学评分(SAPS II)大于65(这与大约75%的死亡率相关)，以及免疫受损的情况，如中性粒细胞减少症、艾滋病和免疫抑制剂或长期皮质类固醇治疗。Yahav等对无并发症的革兰阴性菌血症住院患者接受抗生素治疗7天和14天进行了一项开放性非劣效性研究，达到了非劣效性界限；然而，两组的平均基线SOFA评分均低于革兰阴性BSI的预期。此外，为了在第7天进行随机分组，本研究患者必须临床稳定，因此当时没有患者处于休克或机械通气状态，并且在报告时也没有这些频次的报告。更具体地说，对于危重患者，Daneman等人发表了一项针对APACHE II评分中位数高(22；IQR，18-26)和使用血管加压药 (52%)的ICU菌血症患者的试点研究，证明可行性和对研究方案的依从性均良好。我们急切等待着他们的完全随机对照试验结果，该试验用于对比菌血症休克的7天与14天疗程的非劣效性结果，主要观察指标是90天死亡率，以及其中几个次要指标。
从逻辑上讲，在培养结果出来时临床稳定的脓毒症患者，与那些仍不稳定的患者相比，尽早停用抗生素似乎更安全。然而，鉴于迄今为止关于这一主题的危重患者的有限数据，在常规接受短程抗生素之前，有几个重要因素需要考虑，甚至对于临床稳定的脓毒症患者也是如此。下面将对其中一些进行研究。
病情严重程度
在多个治疗指南中，疾病严重程度用作指导初始经验性抗生素选择和时机的工具，而最终疗程的推荐则基于微生物培养和所涉及的主要器官系统。然而，在临床实践中，在选择最终持续时间之前，通常允许患者表现出临床改善的迹象，这本身就容易导致更严重的疾病，给予更长的治疗时间。2019年CAP指南关于持续时间的建议指出，大多数患者应接受至少5天的治疗，只有在患者达到临床稳定性时才考虑停药。但是，作者承认深部感染并发的肺炎，以及指南未涵盖的非常见微生物（例如伯克霍尔德菌，结核分枝杆菌和地方性真菌）的疗程较长。有趣的是，Aliberti等人评估了2005年的建议(类似于上述建议)是否被治疗医生用于根据疾病严重程度或临床反应调整治疗持续时间，治疗持续时间为11±4.7天，其中42％的患者接受10-14天疗程。重要的是，达到临床稳定的时间与总治疗时间无关，但与静脉治疗的持续时间有关。这可能与病情较重的患者住院时间更长有关，在此期间，默认的给药途径通常是静脉注射。有趣的是，虽然病情严重程度评分与治疗时间无关，但替代标记物包括入院ICU、低血压和酸血症与明显较长的治疗时间相关。在最近对肠杆菌科菌血症患者进行的一项观察性研究中也发现，较早过渡到口服降阶梯治疗是安全的，这些患者在第5天就达到了临床稳定。因此，疾病的严重程度和所需的治疗时间之间没有明确的联系，但提供者似乎对病情较轻的患者更早过渡到口服治疗更有信心。
感染源控制——显性和隐性
长期以来，控制脓毒症病灶源头是脓毒症非抗菌治疗的关键干预措施，通常指的是引流感染液、清除感染组织、移除感染装置或外部材料、纠正易受微生物污染的解剖异常，或减少抗菌药物暴露。从宏观上讲，这些措施可减轻微生物载荷并促进抗生素渗透到隐蔽部位，否则这些部位可作为持续感染和获得耐药性的贮存库。在SSC指南中控制感染源作为最佳实践声明，强调在医学和逻辑可行的情况下尽早实施。无法控制已知的感染源是延长治疗持续时间的公认指征，事实上，几乎所有缩短治疗期限的试验，都明确排除了感染源不受控制或需要积极引流的患者。
扩展传统的感染源控制概念，现在有证据表明，脓毒症的免疫环境导致免疫失调状态，其特征是无法清除脓毒症病灶，以及广泛的淋巴细胞凋亡，炎性细胞因子的产生减少，以及对继发感染的易感性增加。一项对ICU235名脓毒症或感染性休克患者的尸检研究显示，近80%的受试者有未解决的脓毒症病灶。这表明，即使是表现为感染源明显控制的患者，也可能存在隐匿性病灶。这一发现的确切临床影响尚不清楚，但可能对长期危重、高龄，以及与感染风险增加相关的合并病(如糖尿病)患者最为显著，并进一步质疑我们从对健康患者的研究中推断最佳抗生素持续时间的能力。这种脓毒症诱导的免疫抑制的额外证据，包括在其他免疫功能正常的患者中巨细胞病毒的高再激活率，以及具有较低毒性生物体的继发感染。过去十年，已经发表了许多脓毒症患者详细免疫表型的观察性研究，但这些研究尚未与治疗结果相关。由于该领域的临床数据缺乏，尚不清楚脓毒症的相对免疫抑制，是否会影响抗生素疗程缩短后的效果，但在获得更多证据之前，在决定何时停用抗生素时，这是一个值得考虑的宿主因素。
微生物特征
假单胞菌属，尤其是铜绿假单胞菌，一直是难治病原体。很大程度上是由于许多内在和获得性耐药机制，以及对高危宿主的偏好，这可能会使根除变得非常困难。的确，铜绿假单胞菌感染与相当大的死亡风险相关，与其他生物体相比，当面临这些感染时，临床决策常常会发生变化。例如，在Chastre等人进行的具有里程碑意义的试验(之前已经讨论过)之后，大多数患者的VAP标准治疗时间从2周减少到仅8天。然而，由于非发酵革兰阴性杆菌(主要是铜绿假单胞菌)的高复发率，多年来一些临床医生并没有减少铜绿假单胞菌感染的治疗时间。然而，应该指出的是，两组之间死亡率并没有差别，随后几项研究也未重现这一结果，导致2016年IDSA关于医院获得性肺炎和VAP管理的指南建议所有患者都进行7天疗程，而不考虑微生物结果。事实上，必须权衡感染复发的可能性和抗生素暴露带来的耐药性，因此一些人推崇敏感的微生物给予短疗程方案，出现多药耐药时倾向于长疗程。
由于潜在耐药性和侵袭性特点，金黄色葡萄球菌感染比较复杂，血管内和远处并发症的发生率很高，如心内膜炎、脓肿和椎体骨髓炎。虽然现在已经确定一组“非复杂”金葡菌菌血症患者(没有心内膜炎或转移的证据，没有假肢，细菌迅速清除和退热)，可以用较短疗程来治疗，但这种感染的并发症发生率仍然很高，需要努力防止治疗不足、复发和发病。像铜绿假单胞菌和金葡菌一样，许多病原体如不动杆菌属、嗜单胞菌属、肠杆菌科，甚至酵母念珠菌，由于它们易于形成生物膜和继发感染部位定植，诱导抗生素耐药并影响根除，带来临床挑战。对于由难治性革兰阴性耐药菌(即对所有一线高效、低毒抗生素，β-内酰胺类[包括碳青霉烯类]和氟喹诺酮类耐药)导致的脓毒症，需要使用二线和三线药物，如多粘菌素、氨基糖苷类和替加环素，或尚未专门用于治疗脓毒症的较新药物，如头孢他啶/阿维巴坦。对于此类感染最佳疗程的指导意见有限，难治性耐药是不良预后指标。因此，目前多数医生都错误地选择了较长疗程来治疗这些感染。此外，考虑到高度耐药病原体感染的复杂性，需要详细考虑所有宿主、病原体、感染源，临床反应趋势以及与治疗相关因素，以便为这些复杂感染确定合适的疗程。
药代动力学/药效动力学问题
成功制定脓毒症抗菌疗程，不仅取决于药物对病原体的体外活性和感染源的充分控制，还取决于药代动力学/药效动力学特性，如提供合适和可靠剂量，在血液和其他受累感染部位产生治疗性药物水平。不幸的是，在危重人群中，有许多相互竞争的因素可能会影响有效剂量，包括肾脏血流量增加或减少，器官功能障碍(特别是肾脏和肝脏)，分布容积的变化，以及机械支持装置的启动，如连续性肾脏替代治疗或体外膜氧合。尽管传统上认为抗生素杀菌性能是成功治疗严重感染的重要因素，但最近对56项试验的荟萃分析表明，与抑菌剂相比，杀菌可能没有内在优势，药物剂量和其他药代动力学/药效动力学特性可能是更重要的疗效驱动因素。由于这些原因和许多其他原因，在为脓毒症病人设计有效的抗菌方案时，重症医学药剂师是一个重要资源。
并非所有脓毒症都一样——特定人群特殊考虑
中性粒细胞减少性脓毒症
过去几十年，免疫功能低下疾病的发病率和表型都有所增加，并且可能会增加各种典型或机会性感染相关脓毒症风险，这可能需要特殊治疗策略。然而，中性粒细胞减少尤其增加了严重急性感染和脓毒症的易感性，并显著增加了发病率和死亡风险。大约一半的中性粒细胞减少性发热可能并发脓毒症或感染性休克，伴随而来的死亡率为35%至50%。根据美国传染病学会中性粒细胞减少性发热指南，对于有临床或微生物学证据感染的患者，应至少给予合适的抗生素治疗，直到中性粒细胞减少症(中性粒细胞绝对数>500个/mm3)消失，或在临床需要时给予更长疗程。在某些情况下，如果中性粒细胞减少症解决之前已经完成了合适的治疗过程，患者可以恢复口服预防直到骨髓功能恢复。他们没有根据疾病的严重程度对抗菌疗法的持续时间提出具体建议。有趣的是，Aguilar-Guisado等人的2017年研究挑战了中性粒细胞减少症持续使用抗菌药物直至中性粒细胞恢复的教条。在无感染微生物学诊断的中性粒细胞减少性发热患者中，无发热72小时后停用经验性抗生素，对平均发热天数或全因死亡率没有影响。然而，应该注意的是，纳入人群是医院病房的患者，不包括感染性休克，也没有报告有多少患者符合脓毒症标准。由于高度耐药的革兰阴性菌、霉菌感染或血管内定植，中性粒细胞减少性脓毒症最有可能推荐延长疗程。
培养阴性脓毒症
培养阴性的脓毒症在抗菌药物管理方面提出了一些自己独特的问题。首先，我们强调，很大一部分(1项研究中有17%)临床初步诊断为脓毒症的患者，其病原体没有最终确定，随后发现患有 “模拟型”脓毒症(疾病的另一种非感染性原因)，不需要抗生素治疗。由于我们的讨论仅限于真正培养阴性的脓毒症患者（由于既往抗生素、低培养敏感性、条件苛刻微生物、缺乏可用的分子诊断检测等），多项研究已证明约有三分之一的脓毒症培养阴性。根据最近对全国脓毒症发病率的估计，这可能导致每年超过50万病例，意味着在培养阴性脓毒症中及早停止使用抗生素，可能会极大地降低患者和人群水平的抗生素压力。然而，在这些患者中确定合适的抗菌药物管理方法是一个挑战。如果没有可以指导治疗的微生物，治疗过程往往仍然很宽泛，而且没有明确停止治疗的指导意见。Kethireddy等人最近进行的一项大型多中心回顾性队列研究报告称，培养阳性与阴性脓毒症具有相似的存活率，取决于是否及时给予适当的抗生素。然而，作者们没有报告处方抗生素治疗的平均持续时间或经验性治疗的降级频次。在一项单独的单中心回顾性研究中，Lockhart等人调查了培养阴性脓毒症幸存者接受抗生素治疗的持续时间，分为≤3天、4-7天和>7天。更严重疾病(通过APACHE II评分、查尔森合并症指数和机械通气支持来衡量)与治疗时间延长有关。特定感染部位(肺炎、尿路、关节腔和中枢神经系统)与持续时间较长相关，而未知或未记录的感染部位与持续时间较短相关。这些数据支持在培养阴性脓毒症中，以器官系统为基础的抗生素疗程方案。SSC指南没有为培养阴性脓毒症的治疗提供明确关于持续时间的具体建议。然而，对宿主和疾病特征以及发热、血管加压药依赖、生物标记物等的密切观察，可能会指导患者是否可以合理地接受持续时间短于标准的治疗，尽管不是基于证据的、针对所有脓毒症患者的7-10天的推荐治疗。
更窄还是更短—降阶梯试验的教训
如果关于缩短治疗时间的数据不足以解决危重人群问题，抗菌药物降级可能是减少与长期广谱抗生素使用相关副作用的另一种策略。SSC指南支持在患者病情改善和/或培养结果可用时，对最初开出多种药物(即联合治疗)的患者进行降阶梯，并建议对所有脓毒性患者每天评估降级抗生素的可能性。为了评估这种做法背后的证据，Tabah等人发表了一篇专门针对ICU脓毒症患者的抗菌药降级的系统综述和荟萃分析。虽然在纳入的14项研究中，降阶梯定义各不相同，但所有研究都描述了覆盖范围的缩小。13项研究减少了抗菌药物的数量，4项研究包括缩短治疗时间。培养数据证明，疾病基线严重程度较低，以及临床改善增加了降阶梯事件。值得注意的是，在几项研究中，多重耐药菌感染显著降低了降阶梯的可能性，多种微生物感染和具有未确诊病原体的感染也是如此(如IAI)。同样，Salahuddin及其同事的前瞻性队列研究发现，SAPS II评分、血液恶性肿瘤和分离多重耐药微生物可预测降级失败。14项研究均未报告因降级而使生存率恶化，并且在汇总死亡率分析中提供了降级的保护作用（RR值0.68；95％置信区间，0.52–0.88），中等程度异质性（I2 = 44％）。有趣的是，尽管1项研究确实报告了降阶梯相关抗铜绿假单胞β-内酰胺类和抗革兰阳性菌广谱抗生素的使用天数减少，但降阶梯与治疗持续时间缩短无关。事实上，最近发表的一份欧洲立场声明，讨论了关于降阶梯和治疗持续时间相互矛盾的数据，解释上的困难很大程度上来自观察性研究设计的优势(这种设计倾向于将降阶梯倾向于更好的结果，因为它往往发生在已经好转的患者身上)，以及研究人员使用的降阶梯的可变定义。根据目前数据，似乎应该分别评估降阶梯和持续时间，因为它们在抗菌管理工作中可能具有重叠但独特的作用。
基于生物标志物的抗菌治疗指南
降钙素原是目前研究最广泛的用于细菌感染诊断和抗生素治疗指导的生物标志物。降钙素原是一种短暂的激素(降钙素的前身)，由与细菌感染相关的炎性细胞因子迅速诱导。降钙素原的短半衰期及其动力学与刺激强度的相关性，是任何候选生物标志物的理想特性，可用于指导脓毒症患者抗生素治疗的开始和持续时间。关于这个主题的全面讨论，可以在Gilbert等人在本期副刊文章中找到，但我们将突出几个关于抗菌素持续时间的要点。现在已经在ICU人群中进行了几个大型的多中心试验：降钙素原减少急性疾病患者的抗生素治疗(PRORATA)，降钙素原引导ICU患者的抗生素理性决策(ProGUARD)，以及在降钙素原指导研究(SAPS)上停用抗生素。在对这3个试验和其他7个试验的荟萃分析中，降钙素原指导的患者与对照组相比抗生素疗程较短，对死亡率或ICU住院时间没有不良影响。然而，最近对16项随机对照试验的荟萃分析报告称，在危重患者中，降钙素原指导抗生素停用策略，具有高偏倚风险，低确定性证据，这种结果主要来自无高依从性方案的研究，以及降钙素原和C反应蛋白联合分析的研究。SSC指南将使用降钙素原缩短脓毒症抗生素持续时间，列为较弱的建议，风险-效益分布不确定，限制了目前在美国医院和供应商中作为脓毒症抗生素停用的依据。
结 论
关于脓毒症最佳抗菌治疗策略的证据明显缺乏，因此尽管抗生素重要性已被普遍接受，但指南建议仍模糊不清。不幸的是，回顾性和观察性研究在准确记录脓毒症的抗菌药治疗全过程方面的能力受到很大限制(如门诊静脉注射抗生素，转移到亚急性康复中心完成治疗，以及降级为口服方案)，导致数据链不完整。有一些正在进行的试验，研究了与脓毒症相关的一些临床综合征的治疗持续时间，但对这种异质性综合征的高质量研究仍难以进行。脓毒症的最佳抗菌持续时间可能仍然是通过重症监护室医生、传染病专家和其他多学科人员之间的密切合作来确定，以便权衡本综述中涉及的许多因素的相对贡献。许多关于严重感染和脓毒症的研究表明，感染疾病会诊可以改善患者的预后，应该鼓励这种做法。虽然我们不能为脓毒症的抗生素治疗时间提供具体的数据驱动建议，但我们希望这篇叙述性综述将为进行随机对照试验提供行动呼吁，以具体解决在培养阳性和阴性脓毒症中治疗多长时间的问题。
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